Er empfand seine Kindheit "wie aus einer Dickens-Erzählung". So musste er seinen Lebensunterhalt teilweise selber verdienen. Als 12-jähriger erhielt er von seinem Vater eine 3/4-Geige, das Geld reichte aber nicht für Musikunterricht, und so brachte er sich das Geigenspiel selber bei.

Sein erstes Geld als Musiker verdiente er sich in Pariser Hinterhöfen, dann in Restaurants und Stummfilmkinos, bevor er vom Café La Croix du Sud im Montparnasse engagiert wurde, wo Künstler wie Jean Cocteau, Jacques Tati u.a. verkehrten.

Das Quintett blieb bis zum Ausbruch des 2. Weltkriegs bestehen und war sowohl in Eurolpa wie auch in den USA äusserst erfolgreich. Unter den 200 Schallplatten, die das Quintette du Hot Club de France zusammen aufnahm befinden sich Meisterwerke wie "Lady be good", "Sweet Sue", "Tiger Rag" u.a. 1939 verliess Stéphane Grappelli das Quintette und blieb in England.

1940 begann er, mit einem 19-jährigen, blinden Pianisten zusammenzuarbeiten - George Shearing. Das Duo Grappelli-Shearing trat während den Kriegsjahren in England regelmässig zusammen auf. 1946 (bis 1950) liessen Django Reinhardt und Stéphane Grappelli das Quintette du Hot Club de France wieder aufleben.

In seiner langen Karriere spielte Stéphane Grappelli mit vielen Jazzgrössen, so u.a. mit Duke Ellington, Glen Miller, Oscar Peterson, Earl Hines und Teddy Wilson und trat auch in unzähligen Konzerten zusammen mit dem grossen klassischen Violinisten Yehudi Menuhin auf. Zudem war er immer wieder Gastsolist in den Philharmonischen Orchestern von London, Wien, Lyon und Washington D.C.

Seine kolossale Technik, die Eleganz seiner Wendungen und seines Repertoires gehörten zum Anmutigsten, das der Jazz hervorgebracht hat.

Eines Abends sprach ihn ein junger Mann an, der sich als Gitarren- und Banjospieler vorstellte, der einen Violinisten brauchen könnte - Django Reinhardt. Zwei Jahre später wurde diese Bekanntschaft zu einer musikalischen Schicksals gemeinschaft: Die beiden wurden Gründungsmiglieder des legendären QUINTETTE DU HOT CLUB DE FRANCE, ein Ensemble, das nur aus Saiteninstrumenten bestand (1 Geige, 3 Gitarren, 1 Kontrabass).