1948 bis 1950 leitete er in Boston eigene Combos und spielte dort mit Sid Catlett und den De Paris-Brüdern. 1952 wandte er sich dem modernen Jazz zu, studierte bei Lennie Tristano und besuchte die Manhattan School of Music.

1954-56 spielte er mit seiner Band "The Six" vor allem West Coast Jazz. Danach widmete er sich wieder dem traditionellen Jazz und arbeitete u.a. mit Eddie Condon, Max Kaminsky, Benny Goodman und Bob Hackett. Er spielte auch einige Zeit mit der Yank Lawson & Bob Haggart Band. Bob Wilber leitete auch die Gruppe Bechet Legacy, mit der er 1984 am IJFB auftrat.

Bob Wilber war Musical Director des Films "Cotton Club" von Francis Ford Coppola.